Câncer de Mama: Biomarcador para orientar decisão de tratamento adjuvante

André Mattar 
Mastologista.

Em pacientes com diagnóstico de câncer de mama, mesmo em estádios iniciais, o risco de recidiva e desenvolvimento de metástases ao longo da vida existe. O principal foco do tratamento adjuvante é evitar essas recidivas, porém, a dificuldade em se classificar adequadamente quais são os pacientes com risco maior de recidiva e quais realmente se beneficiam da quimioterapia é um desafio constante.  

Os marcadores prognósticos convencionais reconhecidos incluem tamanho do tumor, estado linfonodal, grau histológico, Ki-67, subtipo histológico e idade. Atualmente, alguns estudos têm demostrado que o Ki-67 pode ser inconsistente (1). Esta é uma das razões pelas quais muitas vezes temos dificuldade em obter estratificação de risco adequada para câncer de mama com receptor hormonal positivo (RE-positiva) e HER2-negativa (2). Na última década, uma variedade de novos testes baseados em assinaturas multigênicas do tumor foram desenvolvidos para tentar superar esse déficit.  

O teste EndoPredict® (EP) é uma destas plataformas. É um ensaio de expressão de 12 genes baseado em RNA que pode ser realizada em tecido tumoral fixado em formalina eembebido em parafina (FFPE). Ele mede a expressão de três genes proliferativos e cinco genes associados à sinalização do receptor do estrogênio, juntos com quatro genes de normalização e controle, por reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (qRT-PCR) em laboratórios descentralizados (3). Ao combinar a pontuação molecular com os fatores de risco clínicos, tamanho do tumor e o status nodal, a pontuação EPclin é gerada em categorias de baixo ou alto risco. EPclin é adequado para prever recorrências precoces e tardias tanto na pós-menopausa de pacientes que receberam terapia endócrina quanto na pré e pós-menopausa de pacientes que receberam quimioterapia seguida de terapia endócrina adjuvante (4-7). 

Além disso, uma recente análise conjunta retrospectiva de cinco ensaios planejados prospectivamente por Sestak et al. mostrou que pontuações altas de EPclin podem prever o benefício da quimioterapia em mulheres com doença ER-positiva e HER2-negativa (8). 

Devido a este nível de evidência IB, a American Society de Oncologia Clínica, bem como a Sociedade Europeia de Oncologia médica, inclui EPclin como um biomarcador para orientar decisão de tratamento adjuvante (9, 10). O objetivo deste estudo foi coletar dados de resultados prospectivos de pacientes com câncer de mama ER-positivo / HER2-negativo precoce em quem a decisão sobre a recomendação de quimioterapia foi baseada no resultado do teste EPclin.  

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Materiais e métodos 

Pacientes com câncer de mama inicial precoce RE-positiva, HER2-negativa com 0-3 linfonodos positivos foram incluídos no centro da Universidade Munique, Alemanha, entre março 2012 e março de 2015.  

O teste de EP prospectivo foi realizado em todas as amostras de tumor. Dados demográficos, clínicos e patológicos retirados de bancos de dados clínicos e relatórios patológicos foram avaliados para cada paciente no início do estudo. Todos os pacientes foram submetidos à cirurgia curativa. A decisão a favor ou contra a quimioterapia foi baseada principalmente pelo EPclin, porém levou-se em consideração a co-morbidade individual. Em todos os casos, o recomendado e, também, o tratamento realizado foi documentado. O acompanhamento para cada paciente foi registrado, incluindo adesão ao tratamento, local recorrência, metástases à distância e sobrevivência. 

Análises EndoPredict 

Ensaios EndoPredict foram realizados em amostras de tecido FFPE de tumores de mama primários no Instituto de Patologia da Universidade de Munique, de acordo com às instruções do fabricante. O valor de corte validado de 3,3 para o escore EPclin foi usado para discriminação de risco. Pacientes com uma estimativa risco de recorrência à distância de mais ou igual a 10% em 10 anos foram categorizados como de alto risco. 

Resultados 

População de estudo 

Um total de 373 pacientes foram incluídos. A idade média das pacientes foi de 59,9 (29,1–88,9) anos. Dentro dos 90 pacientes, cujo estado nodal era pN1 (1-3), 22 (24%) foram testados como EPclin baixo e 68 (76%) como EPclin alto. 

• O resultado do teste alocou 238 pacientes (63,8%) no grupo de baixo risco e 135 pacientes (36,2%) no grupo de alto risco.  
• Seis dos 238 pacientes de baixo risco com EPclin (2,5%) foram recomendadas para serem submetidas a quimioterapia, embora EPclin fosse de baixo risco. As razões para isso foram idade jovem, tumor multicêntrico e câncer de mama contralateral.  

• Treze das 135 pacientes de alto risco EPclin (9,6%) foram recomendadas a não submeter a quimioterapia, embora EPclin fosse alto risco. Nestes casos, a relação risco-benefício da quimioterapia não foi visto como favorável por causa dos fatores de risco individuais das pacientes como idade ou comorbidades. 

Recomendação de terapia e conformidade 

Terapia endócrina adjuvante por pelo menos 5 anos foi recomendado em todos os casos (373 pacientes).  

• Na última análise de acompanhamento, 292 (78,3%) estavam aderentes e ainda fazendo o tratamento adjuvante.  
• Cinquenta e duas pacientes (13,9%) não aceitaram o tratamento endócrino (TE) adjuvante.  
• Para 29 pacientes (7,8%) as informações em relação ao cumprimento do TE não puderam ser obtidas.  

A quimioterapia (QT) adjuvante foi recomendada em 128 de 373 casos (34,3%).  

• Noventa e duas (71,9%) destas pacientes foram complacentes e receberam enquanto 36 pacientes (28,1%) recusaram.  
• A QT adjuvante não foi recomendada em 245 dos 373 casos (65,7%). 3 pacientes (1,2%) desses 245 pacientes foram submetidas ao tratamento sem recomendação dos responsáveis pelo estudo.  

A radioterapia adjuvante foi recomendada em 282 pacientes (75,6%).  

• Vinte e seis (9,2%) destas as pacientes não aderiram. 

Após 41,6 meses de acompanhamento médio, foram observados 22 eventos (11 mortes, 8 recorrências a distância e 3 recorrências locorregionais). 

• O Intervalo Livre de Doença (ILD) de três anos em toda a coorte do estudo foi de 96%.  
• A sobrevida livre de doença em três anos (SLD) e sobrevida livre de metástases à distância (SLMD) no grupo de baixo risco foi de 96,6% e 99,6% versus 94,9% e 97,6% no grupo de alto risco.  
• O risco de recorrência da doença ou morte em pacientes de alto risco foi duas vezes maior do que os pacientes de baixo risco (fig. 1).  
  
  

Além disso, os pacientes com EPclin com alto risco tiveram risco significativamente maior de recidiva a distância do que pacientes com baixo risco de EPclin (Fig. 2). 

Pacientes com EPclin de alto risco que foram submetidos a quimioterapia adjuvante tiveram um ILD de 3 anos de 96,3 enquanto aqueles de alto risco que não receberam tiveram um ILD de 91,5%. (Figura 3)

Pacientes com EPclin de alto risco que receberam quimioterapia adjuvante padrão tiveram uma redução de 68% na recidiva em comparação com aqueles pacientes que decidiram não se submeter ao tratamento recomendado. 

Em resumo, este estudo pela primeira vez fornece dados do mundo real coletados prospectivamente sobre a sobrevida livre de recidiva de pacientes, cuja recomendação de tratamento adjuvante foi baseada no uso do EndoPredict como um biomarcador prognóstico. Os dados mostram que o Endopredict tem sua validade na prática clínica para prever ILD e benefício com quimioterapia adjuvante em pacientes com câncer de mama inicial RE-positivo e HER2-negativo com 0–3 linfonodos positivos. 

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3. Denkert C, Kronenwett R, Schlake W, Bohmann K, Penzel R, Weber KE, et al. Decentral gene expression analysis for ER+/Her2- breast cancer: results of a proficiency testing program for the EndoPredict assay. Virchows Arch. 2012;460(3):251-9. 

4. Dubsky P, Brase JC, Jakesz R, Rudas M, Singer CF, Greil R, et al. The EndoPredict score provides prognostic information on late distant metastases in ER+/HER2- breast cancer patients. Br J Cancer. 2013;109(12):2959-64. 

5. Filipits M, Rudas M, Jakesz R, Dubsky P, Fitzal F, Singer CF, et al. A new molecular predictor of distant recurrence in ER-positive, HER2-negative breast cancer adds independent information to conventional clinical risk factors. Clin Cancer Res. 2011;17(18):6012-20. 

6. Martin M, Brase JC, Calvo L, Krappmann K, Ruiz-Borrego M, Fisch K, et al. Clinical validation of the EndoPredict test in node-positive, chemotherapy-treated ER+/HER2− breast cancer patients: results from the GEICAM 9906 trial. Breast Cancer Research. 2014;16(2):R38. 

7. Buus R, Sestak I, Kronenwett R, Denkert C, Dubsky P, Krappmann K, et al. Comparison of EndoPredict and EPclin With Oncotype DX Recurrence Score for Prediction of Risk of Distant Recurrence After Endocrine Therapy. J Natl Cancer Inst. 2016;108(11). 

8. Sestak I, Martín M, Dubsky P, Kronenwett R, Rojo F, Cuzick J, et al. Prediction of chemotherapy benefit by EndoPredict in patients with breast cancer who received adjuvant endocrine therapy plus chemotherapy or endocrine therapy alone. Breast Cancer Res Treat. 2019;176(2):377-86. 

9. Harris LN, Ismaila N, McShane LM, Andre F, Collyar DE, Gonzalez-Angulo AM, et al. Use of Biomarkers to Guide Decisions on Adjuvant Systemic Therapy for Women With Early-Stage Invasive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2016;34(10):1134-50. 

10. Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rubio IT, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019;30(10):1674. 

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