Leucemia Linfocítica Crônica (LLC): Sintomas, diagnóstico e tratamento

A leucemia linfocítica crônica (LLC) é a leucemia mais comum em idosos. A maioria dos pacientes tem mais de 70 anos, embora a LLC também possa afetar o adulto jovem, mesmo na idade de 30 anos.

Na maioria dos casos, os pacientes com LLC não apresentam sintomas no momento do diagnóstico, e a descoberta ocorre com um aumento de linfócitos em um hemograma de rotina. Geralmente leva tempo para que qualquer manifestação da doença se desenvolva.

O que é leucemia linfocítica crônica (LLC)?

A LLC é um câncer do sistema hematopoiético, um câncer dos linfócitos, e por isso a leucemia é chamada de leucemia linfocítica crônica (LLC). A LLC se caracteriza por um aumento do número de  linfócitos, que é um dos principais tipos celulares dos leucócitos (glóbulos brancos). Os linfócitos da LLC são patológicos e idênticos.

Qual a diferença entre a leucemia linfoide aguda e a crônica?

Enquanto a leucemia crônica é uma leucemia de crescimento lento, a leucemia aguda é uma leucemia de crescimento rápido que progride rapidamente sem tratamento.

A leucemia linfoide aguda (LLA) é um grupo heterogêneo de doenças hematológicas malignas e agressivas. Essas células malignas (blastos) ocupam a medula óssea e inibem a geração de células sanguíneas normais.

Entretanto, do ponto de vista da origem da doença, a leucemia linfoide aguda tem origem central em precursores hematopoiéticos na medula óssea e a leucemia linfocítica crônica e os linfomas se originam a partir da transformação de linfócitos dos órgãos linfoides secundários como os linfonodos e o baço.

Possíveis causas e fatores de risco da LLC

Ainda não se sabe o que causa a LLC, entretanto, sabe-se que a LLC não é uma doença hereditária e que também não é uma doença transmissível  de uma pessoa para outra.

Sintomas de leucemia linfoide aguda

Clinicamente, as leucemias agudas se caracterizam pelos sinais e sintomas decorrentes da incapacidade da medula óssea em produzir as células sanguíneas, com a consequente queda do nível das hemácias, dos leucócitos e das plaquetas no sangue. A LLA acomete indivíduos em todas as faixas etárias, com picos de incidência entre as crianças (3-5 anos) e indivíduos mais idosos.

• Anemia (palidez, cansaço, fraqueza e taquicardia)
• Leucopenia (tornam o paciente mais suscetível a infecções, embora seja incomum a ocorrência de infecções graves ao diagnóstico).
• Plaquetopenia (Sangramentos cutâneos e mucosos são comuns como resultado da trombocitopenia)
• Dor óssea (consequência da expansão dos blastos na medula óssea)
• Febre, irritabilidade e mal – estar.
• Manifestações neurológicas são incomuns.
• Linfonodomegalias, hepatoesplenomegalia, infiltração de gengiva
• Sangramentos cutâneos ou mucoso (petéquias, equimoses e enantemas)

Raramente pacientes com LLC apresentam febre, suor noturno, perda de peso sem causa aparente, aumento de gânglios (carocinhos) em diferentes partes do corpo (pescoço, axila, virilha). Pode ocorrer um aumento do baço, que será sentido como uma dor do lado esquerdo ou saciedade e, em alguns casos, a LLC pode ser diagnosticada a partir de uma infecção. 

Quais exames são feitos para diagnosticar leucemia linfoide crônica?

O diagnóstico da LLC é realizado a partir de um hemograma com base na persistência por mais de 3 meses de >5000 x 106/ linfócitos B circulantes. Um médico hematologista  em suspeita de LLC tentará estabelecer o diagnóstico com o auxílio da morfologia e de um exame que se chama citometria de fluxo. A identificação de características típicas dos linfócitos da LLC (CD5+, CD19+, CD23+, CD200+) e monoclonalidade estabelece o diagnóstico.

Exame de sangue

O primeiro exame realizado é chamado hemograma. É possível notar importantes alterações na contagem das células sanguíneas, em particular na contagem dos linfócitos (linfocitose).

Imunofenotipagem e cariótipo

A imunofenotipagem ou citometria de fluxo de sangue periférico é o exame essencial para diagnóstico de leucemia linfocítica crônica (LLC), pois com ele podemos avaliar o perfil de expressão de proteínas nas células neoplásicas. A LLC tem um perfil de expressão proteica muito típico que permite o seu diagnóstico.

O cariótipo analisa as alterações citogenéticas das células e pode determinar a existência de um cariótipo complexo, auxiliando na escolha de uma terapêutica mais dirigida.

FISH

Utilizado no diagnóstico ou antes da primeira linha de tratamento. Coleta-se uma amostra do sangue periférico para avaliação de alterações que estabelecem prognóstico: Trissomia do 12, del13q, del17p, del11q.

Genética Molecular

As alterações genéticas são utilizadas para prognóstico e auxilia a escolha de terapêutica mais dirigida. O estado mutacional do IGHV apresenta valor prognóstico independente de outros parâmetros clínicos ou laboratoriais. Mutações no gene TP53 são preditivas de sobrevida menor e refratariedade a quimioimunoterapia com implicação direta no manejo da doença. 

O que ocorre depois do diagnóstico?

Após o diagnóstico, o hematologista vai fazer um estadiamento da doença. Se o paciente preencher os critérios requeridos, o tratamento poderá ser iniciado. O curso clínico da doença é heterogêneo, ou seja, alguns pacientes requerem  terapia dentro de um tempo relativamente curto após o diagnóstico, e outros apresentam um curso clínico indolente e, portanto, só serão acompanhados sem que um tratamento seja iniciado. Esperar ou tratar é uma decisão médica baseada em modelos preditivos do curso clínico da LLC.

Tratamento 

Existem diferentes tratamentos para a LLC. A escolha do tratamento será baseada na idade, estado de saúde geral, presença ou não de outras doenças e nas alterações genéticas avaliadas antes do primeiro tratamento. Dentre os diferentes tratamentos temos a Quimioterapia, a Imunoterapia, os medicamentos alvo específicos, como os inibidores da tirosina-quinase BTK, e inibidores de PI3Ki. Recentemente, os inibidores da proteína bcl-2 foram aprovados pela Anvisa. O transplante de medula óssea é raramente indicado para pacientes com LLC.

O tempo para o primeiro tratamento é variável. O tratamento é recomendado somente quando um paciente apresenta sintomas relacionados à doença. Algumas variáveis se correlacionam de forma consistente e independente ao tempo para o primeiro tratamento: IgHV não mutado, gânglios palpáveis e contagem de linfócitos > 15000 x 106/L.

Quimioterapia é sempre necessária no tratamento de leucemia? 

Recentemente, o maior entendimento das bases moleculares da LLC permitiu a individualização terapêutica de acordo com as características genéticas dos linfócitos B. A quimioterapia não é sempre necessária e em alguns casos contra indicada.

Pacientes com mutações nos genes BIRC3 e TP53 não respondem à quimioterapia. Da mesma forma, pacientes com deleção 17p detectada por FISH são refratários à quimioterapia e candidatos a terapias alternativas. 

Pacientes com mutações no gene NOTCH1 e trissomia do cromossomo 12  não se beneficiam do uso de imunoterapia (Rituximabe). Em contraste, pacientes com IGHV mutado são bons respondedores a imunoterapia, o que não ocorre se o  paciente apresentar o gene IGHV não mutado.

Exames e aplicações genéticas no diagnóstico e prognóstico de leucemia linfoide crônica

Alterações genéticas na LLC são detectadas por citogenética (Cariótipo), FISH, e genética molecular. Alterações genéticas na LLC são utilizadas para estabelecer o prognóstico e para predizer a resposta terapêutica de um paciente a um determinado tratamento. A maior sensibilidade das técnicas de genética molecular permitem a detecção precoce de resistência ao uso de alguns medicamentos. Os testes genéticos utilizados hoje de rotina para avaliação de um paciente com LLC ao diagnóstico são: 

• FISH – Painel Para Leucemia Linfocítica Crônica (inclui del13q (13q-); trissomia do 12 (+12);  del11q (11q-); del17p (17p-)
• Citogenética de Sangue Periférico
• Análise de Status Mutacional do Gene IGHV
• TP53 Pesquisa de Mutação para LLC

Testes genéticos para algoritmo prognóstico com integração de alterações citogenéticas e mutações gênicas:

• Pesquisa de Mutação do gene BIRC3
• Pesquisa de Mutação do gene NOTCH1 (domínio PEST)
• Pesquisa de Mutação do gene TP53
• Pesquisa de Mutação do gene SF3B1
• Painel NGS para alvos específicos Neoplasias Linfoides – 54 genes